Efectos de otras drogas sobre sildenafil: Estudios in vitro: El metabolismo de sildenafil es principalmente mediado por el citocromo P450 (CYP) isoformas 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía secundaria). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas podrían reducir el clearance del sildenafil y los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar el clearance del sildenafil. Estudios in vivo: Los análisis de farmacocinética poblacional, provenientes de la información obtenida en ensayos clínicos, demuestran una reducción en el clearance del sildenafil cuando se coadministra con inhibidores del CYP3A4 (tales como ketoconazol, eritromicina y cimetidina). Cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 y un inhibidor no específico de CYP3A4, produjo un incremento de 56% en las concentraciones plasmáticas de sildenafil cuando se coadministró con sildenafil (50 mg) a pacientes saludables. Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafil con eritromicina, un inhibidor moderado del CYP3A4, en estado estacionario (500 mg 2 veces al día durante 5 días) se produjo un incremento de 182% en el área bajo la curva (ABC) de sildenafil. Además, la coadministración de saquinavir, un inhibidor de la proteasa del VIH, que además es un inhibidor del CYP3A4, en estado estacionario (1200 mg 3 veces al día) con sildenafil (dosis única de 100 mg), dio lugar a una elevación de 140% en la concentración máxima (Cmáx) de sildenafil y de 210% en el área bajo la curva (ABC). Sildenafil no tuvo efectos en la farmacocinética de saquinavir. Podrían esperarse mayores efectos con los inhibidores más potentes del CYP3A4, como ketoconazol e itraconazol. La administración concomitante de ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH, el cual es un potente inhibidor de P450, en estado estacionario (500 mg 2 veces al día) con sildenafil (dosis única de 100 mg), produjo un incremento del 300% (4 veces) en la concentración máxima (Cmáx) de sildenafil y de 1000% (11 veces) en el área bajo la curva (ABC) plasmática de sildenafil en plasma. A las 24 horas, las concentraciones plasmáticas de sildenafil fueron de aproximadamente 200 ng/ml, en comparación con aproximadamente 5 ng/mL cuando se administró sildenafil solo. Estos resultados son consistentes con los intensos efectos de ritonavir sobre una amplia variedad de sustratos del citocromo P450. Sildenafil no tuvo efectos sobre el comportamiento farmacocinético de ritonavir. Cuando la dosis recomendada de sildenafil se administró a sujetos que recibían una terapia de inhibidores potentes de CYP3A4, la concentración máxima de sildenafil libre en plasma no excedió 200 nM en ningún individuo y fue consistentemente bien tolerado. La administración de antiácidos en dosis únicas (hidróxido de magnesio / hidróxido de aluminio), no afectó la biodisponibilidad de sildenafil. En un estudio de voluntarios masculinos sanos, la coadministración de un antagonista de endotelina, bosentan (un inductor de CYP3A4 [moderado], CYP2C9 y posiblemente CYP2C19) al estado estacionario (125 mg 2 veces al día) con sildenafil al estado estacionario (80 mg 3 veces al día) resulta en una disminución de un 62.6% y 55.4% en el ABC y Cmáx de sildenafil, respectivamente. Sildenafil aumenta el ABC y la Cmáx de bosentan en un 49.8% y 42%, respectivamente. La administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4, como rifampicina, es esperable que cause importantes disminuciones de las concentraciones plasmáticas de sildenafil. Los datos farmacocinéticos provenientes de pacientes en estudios clínicos no mostraron efectos sobre la farmacocinética de sildenafil de medicamentos inhibidores de CYP2C9 (tales como tolbutamida, warfarina), inhibidores de CYP2D6 (como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos), los diuréticos tiazídicos y diuréticos relacionados, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y bloqueadores de los canales de calcio. En voluntarios masculinos sanos, no hubo evidencia de efectos de azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) sobre el área bajo la curva (ABC), Cmax, Tmax, constante de eliminación, o sobre la vida media posterior del sildenafil o su mayor metabolito circulante.
Efectos de sildenafil sobre otros fármacos: Estudios in vitro: Sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P450 (IC50 > 150 µM). Dado que los peaks de las concentraciones plasmáticas de sildenafil son aproximadamente 1 µM después de la administración de las dosis recomendadas, es improbable que sildenafil modifique el clearance de los sustratos de estas isoenzimas. Estudios in vivo: Se ha demostrado que sildenafil potencia los efectos hipotensores agudos y crónicos de los nitratos. Por lo tanto, el uso de sildenafil simultáneamente con donantes del óxido nítrico, nitratos o nitritos orgánicos en cualquiera de sus formas, regular o intermitentemente, está contraindicado. En 3 estudios específicos de interacción droga-droga se administraron concomitantemente un bloqueador alfa doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafil (25, 50 ó 100 mg) a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizados con la terapia de doxazosina. En estas poblaciones en estudio, se observó una reducción adicional promedio de la presión arterial en posición supina de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg y 8/4 mmHg y una reducción adicional promedio de la presión arterial en posición de pie de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg y 4/5 mmHg, respectivamente. Cuando se administró simultáneamente sildenafil y doxazosina a pacientes ya estabilizados con una terapia de doxazosina, los reportes de hipotensión postural sintomática fueron infrecuentes. Estos reportes incluían síntomas tales como mareos y vértigos pero no síncope. La administración concomitante de sildenafil a pacientes que reciben una terapia con bloqueadores alfa podría conducir a hipotensión sintomática en algunos individuos susceptibles. No se observaron interacciones significativas cuando sildenafil (50 mg) fue coadministrado con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), ambas metabolizadas por el CYP2C9. Sildenafil (100 mg) no afectó el estado estacionario farmacocinético de los inhibidores de la proteasa del VIH, saquinavir y ritonavir, los cuales son sustratos del CYP3A4 (ver antes, Efectos de otras drogas sobre sildenafil). Sildenafil al estado estacionario (80 mg 3 veces al día) aumentó un 49.8% el ABC y un 42% la Cmáx de bosentan (125 mg 2 veces al día) (ver antes, Efectos de otras drogas sobre sildenafil). Sildenafil (50 mg) no potenció el incremento del tiempo de sangrado producido por la aspirina (150 mg). Sildenafil (50 mg) no potenció el efecto hipotensivo del alcohol en voluntarios sanos con un nivel de alcohol en la sangre máximo promedio de 0.08% (80 mg/dl). No se observó ninguna interacción cuando sildenafil (100 mg) fue co-administrado con amlodipino en pacientes hipertensos. El promedio de reducción de la presión arterial en posición supina fue 8 mmHg sistólica y 7 mmHg diastólica. Los análisis de la información de seguridad demostraron que no hay diferencia en el perfil de los efectos adversos en pacientes que recibieron un tratamiento con sildenafil con o sin droga antihipertensiva.